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III期臨床：新藥研發(fā)的“麥城”
2014-08-02 08:41:03一個新藥從開始研發(fā)到應(yīng)用于臨床需要一二十年時(shí)間，而III期臨床試驗(yàn)十分耗時(shí)，一般需要3年以上的時(shí)間，同時(shí)也相當(dāng)“燒錢”，通常會花費(fèi)3億~5億美元。
今年，新藥研發(fā)臨床試驗(yàn)失敗的比例再度提升。美國食品與藥品監(jiān)督局（FDA）審批數(shù)據(jù)顯示，僅2014年上半年就有10個以上新藥研發(fā)品種在Ⅲ期臨床試驗(yàn)失敗。那么，新藥研發(fā)為什么難過III期臨床試驗(yàn)?zāi)兀?br /> “通常，新藥研發(fā)*終要經(jīng)過藥物臨床試驗(yàn)，它是指任何在人體（病人或健康志愿者）進(jìn)行的藥物系統(tǒng)性研究。”華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院感染性疾病科主任、感染性疾病與免疫研究所所長楊東亮在接受《中國科學(xué)報(bào)》記者采訪時(shí)介紹道，藥物臨床試驗(yàn)一般分為I、II、III、IV期臨床試驗(yàn)和藥物生物等效性試驗(yàn)。
I期臨床試驗(yàn)是初步地對人體安全性進(jìn)行評價(jià)，觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)；II期臨床試驗(yàn)是初步評價(jià)藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性。
而III期臨床試驗(yàn)是治療作用確證階段。其目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，*終為藥物注冊申請的審查提供充分的依據(jù)。
“由此可見，一種新藥是否能夠順利進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)關(guān)鍵是看能夠通過安全性和有效性的初步評價(jià)。”楊東亮表示。
規(guī)模放大 療效不如預(yù)期
III期臨床試驗(yàn)的樣本量要遠(yuǎn)大于前兩期試驗(yàn)，更多樣本量有助于獲取更豐富的藥物安全性和療效方面的資料，需要來自診所和醫(yī)院的1000~3000名患者參與。醫(yī)師通過對病患的監(jiān)測以確定療效和不良反應(yīng)。
曾經(jīng)在美國某大型制藥公司工作過的楊達(dá)（化名）介紹，在國外，III期臨床試驗(yàn)的失敗意味著藥物治療效果的失敗。從I期到IV期的臨床研究，樣本量逐漸放大。與II期臨床試驗(yàn)所需的小規(guī)模樣本量不同，III期臨床試驗(yàn)需要大規(guī)模樣本量。“需要證明的是，所研發(fā)的新藥在人數(shù)增大的情況下，仍然有效。”楊達(dá)介紹。
然而，由于樣本量變大，干擾因素增多，很多受試藥物的療效有可能會被基數(shù)“淹沒”。楊達(dá)打了個形象的比喻：“比如，讓一位女歌唱家身著華服站在金色大廳高歌，臺下西服革履的觀眾靜靜地聆聽，才能聽出歌聲的美妙和高亢；但是，如果把她放在嘈雜的菜市場中，與賣菜阿姨打扮沒有區(qū)別，大家只會覺得她與民間草根的水平差不多。如果此時(shí)，女歌唱家的歌聲仍然能夠吸引大家駐足觀看，甚至付錢欣賞，那才是真的藝術(shù)家。”
所謂“是金子總會發(fā)光”，在現(xiàn)實(shí)復(fù)雜紛擾的環(huán)境下，藥物使用后的療效更能反映真實(shí)情況。
更多的藥物由于毒性、體內(nèi)分布等種種原因，沒有展現(xiàn)出比現(xiàn)有藥物更好的療效而遭淘汰。“如果一個正在研發(fā)的新藥，其療效還不如現(xiàn)有的康泰克。”西安楊森公司藥物研發(fā)人員姜寧表示，“那就沒有必要接著研發(fā)了。”
另外，由于個體差異的存在，再大的樣本量也無法保證這個藥對每個人都是安全的、有效的。“因此，即使在藥物上市后，對于藥物安全有效性的考查仍沒有停止。”
隨機(jī)雙盲 試驗(yàn)條件更嚴(yán)格
III期臨床試驗(yàn)一般要進(jìn)行具有足夠樣本量的隨機(jī)化盲法對照試驗(yàn)（單盲、雙盲或者三盲）。即將對試驗(yàn)藥物和安慰劑（不含活性成分）或已上市藥品的有關(guān)參數(shù)進(jìn)行比較，而且試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)具有可重復(fù)性。有時(shí)，會從世界各地進(jìn)行采集受試者以保證盡可能多的隨機(jī)性和多樣性。總之，試驗(yàn)條件應(yīng)盡可能接近常規(guī)使用條件。
在藥物測試中經(jīng)常使用雙盲測試。楊達(dá)介紹，“雙盲”（double blind）意味著受試對象及研究人員并不知道哪些對象屬于對照組，哪些屬于實(shí)驗(yàn)組。受試對象被隨機(jī)編入對照組及實(shí)驗(yàn)組，其中，對照組被給予安慰劑，而實(shí)驗(yàn)組給予真正藥物。
“試驗(yàn)條件更加嚴(yán)格，無論是病人或觀察病人的實(shí)驗(yàn)人員都不知道誰得到真正的藥物，直至研究結(jié)束為止。在所有資料都收集及分析過之后，研究人員才會知道實(shí)驗(yàn)對象所屬組別。”楊達(dá)解釋道，“此法的優(yōu)點(diǎn)是可以避免來自受試者與研究者的偏倚。”
“與安慰劑組相比，如果受試組并沒有得到證明有效的數(shù)據(jù)，在預(yù)期臨床研究目標(biāo)上（生存率變長、應(yīng)答率提高等）沒有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的提高。”姜寧介紹道，“都意味著本期試驗(yàn)的失敗。”
周期長 高投入高風(fēng)險(xiǎn)并存
楊東亮告訴記者，一個新藥從開始研發(fā)到應(yīng)用于臨床需要一二十年時(shí)間，而III期臨床試驗(yàn)是十分耗時(shí)的階段，一般需要3年以上的時(shí)間，同時(shí)也是相當(dāng)“燒錢”的階段，通常會花費(fèi)3億~5億美元。其間，研究者對藥物的益處與風(fēng)險(xiǎn)比進(jìn)行評估，為產(chǎn)品獲取上市提供支撐。
據(jù)介紹，藥物成本不是流水線上合成化合物的成本，以葛蘭素史克制藥公司（GSK）為例，GSK每年篩選6500萬種化合物以尋求新藥，該公司在1997~2011年間獲美國FDA批準(zhǔn)的新藥共有10種，而研發(fā)支出高達(dá)817億美元，研發(fā)任何一個藥品周期都在10年以上，10年80億美元的投入換得僅僅15年的專利保護(hù)，上市后還要在全球范圍進(jìn)行不良事件監(jiān)控。
根據(jù)以往路透社的報(bào)道，2008~2010年總共有55項(xiàng)新藥研究終止于III期臨床，這個數(shù)字要比2005~2007年終止于III期臨床藥物試驗(yàn)的藥物高出近一倍。留言新發(fā)布 -
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